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  • 1. A quel problème répond la médecine régénérative ?
  • 2. Les cellules souches utilisées en médecine régénérative:
  • 3. Les cellules souches existent de différentes origines.
  • 4. Les mécanismes d’action multiples des cellules souches permettent d’agir sur les différentes composantes d’une blessure.
  • 5. L’utilisation des cellules souches en clinique.
  • 6. Les cellules souches du cordon ombilical.
  • 7. Les cellules souches n’ont pas le même potentiel biologique selon leur origine.
  • 8. Le cordon ombilical est une source unique de cellules souches.
  • 9. En médecine vétérinaire et en particulier en équine, les données cliniques sont moins nombreuses et plus difficiles d’interprétation.
  • 10. Pourquoi nous ne proposons pas les cellules du tissu adipeux ?
  • 1. A quel problème répond la médecine régénérative ?

    L’organisme dispose de ressources propres lui permettant de se régénérer. Elles sont toutefois limitées et parfois presque inexistantes (comme dans le cas du cartilage articulaire).
    Dans le cas de certaines blessures aigües ou chroniques ou de certaines affections dégénératives, ces ressources sont dépassées.
    L’organisme au mieux met alors en place un processus de cicatrisation dégradé, ayant pour seul but de combler un déficit et de rétablir une structure tissulaire sans objectif de restauration de fonction. C’est par exemple le cas dans les tendinites ou des fractures avec la mise en place d’un tissu fibreux non élastique, ou d’un cal osseux.
    La médecine régénérative a pour objectif de créer des tissus vivants fonctionnels permettant de remplacer des tissus ou des organes endommagés.
    La régénération peut se faire in situ par la stimulation des organes endommagés ou en laboratoire.
    L’utilisation des cellules souches est un élément majeur de la médecine régénérative. En 2011 7000 études étudiant les CSM ont été publiées sur Pubmed (site de référence)

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    2. Les cellules souches utilisées en médecine régénérative:

    Différents types cellulaires sont inclus dans la dénomination générique « cellules souches ».
    Les cellules souches embryonnaires, dont l’utilisation clinique est controversée et le contrôle in vivo est difficile avec le développement de tératomes (cancers « primitif »).
    Les cellules souches pluripotentes induites (iPS) suite à une modification génétique pour reprogrammer les cellules différenciées matures en cellules indifférenciées. Le retour d’expérience sur leur utilisation en clinique est très limité et ne permet pas encore de conclure quant à leur innocuité.
    Les cellules souches mésenchymateuses multipotentes. Elles ont le pouvoir de se différencier dans de nombreux types cellulaires caractéristiques de tissus tels que l’os, le cartilage, le tendon, le muscle et même du tissu nerveux… Les cellules souches mésenchymateuses sont appelées également cellules stromales multipotentes (CSM)…

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    3. Les cellules souches existent de différentes origines

    La première mise en évidence de cellules avec un potentiel de cicatrisation remonte à plus de 140 ans, par Julius F.Chonheim. Suite à l’injection intraveineuse d’un cytochrome et l’induction d’une blessure, des cellules marquées sont mises en évidence sur le site de la blessure (JF. Conheim. Über Entzündung und Eiterung Arch. Path. Anat. Physiol. Klin. Med. 40 (1867) 1-79)
    Puis Friedenstein AJ. décrit des cellules stromales de la moelle osseuse murine avec un potentiel ostéogénique – (Exp Hematol. 4 (1976) 267-274)
    Elles sont caractérisées par

    • leur capacité à adhérer au plastique
    • des combinaisons de marqueurs de surface (p.e: protéines avec une portion extramembranaire)
    • un pouvoir de différenciation in vitro, sous l’influence de cocktails de molécules prédéfinis, en trois différents types cellulaires : chondrocytes (cartilage) ; ostéoblastes (os); adipocytes (tissus graisseux)

    Progressivement elles ont été retrouvées dans presque tous les tissus adultes vascularisés (moelle osseuse, graisse…) et à des concentrations variables.
    Plus récemment et de façon intéressante, les cellules souches sont également présentes dans les tissus placentaires de façon plus ou moins reproductible. Alors que leur présence est rapportée inconstante dans le sang placentaire (Kern S. Stem Cells 2006 (24) 1294-1301), ces cellules souchesnéonatales sont systématiquement retrouvées dans la gelée de Wharton, un tissu conjonctif qui entoure et protège les vaisseaux sanguins du cordon ombilical. Le liquide amniotique, les membranes amniotiques (poche des eaux) en contiennent également.

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    4. Les mécanismes d’action multiples des cellules souches permettent d’agir sur les différentes composantes d’une blessure.

    • Différenciation in vivo et réparation directe du tissu (Pittenger MF. Science 284 (1999) 143-147). Ce mécanisme a été mis en évidence dans différents modèles animaux. Son impact est aujourd’hui jugé minoritaire car une très faible proportion des cellules injectées sont mises en évidence plusieurs mois après leur injection locale. Il n’est pas exclu que ces résultats ne reflètent peut être qu’une utilisation sub-optimale de leur potentiel par les procédés appliqués.
    • Rôle paracrine majeur; c’est aujourd’hui reconnu comme le mécanisme d’action principal:
      • Angiogénique. Les cellules souches secrètent un facteur de croissance, le VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) qui stimule la néoformation de vaisseaux (Müller I. Leukemia 22 (2008) 2054-2061).
      • Anti-apoptotique. Les cellules souches préviennent la mort des cellules résidentes du tissu blessé
      • Anti-inflammatoire (Lee, RH Cell Stem Cell 2009 (5) 54-63 ; Ortiz L.A, Proc Natl Acad Sci U S A 2007 (104) 11002-11007)
      • Anti-fibrotique (Ortiz L.A, Proc Natl Acad Sci U S A 2007 (104) 11002-11007)
      • Immuno-modulateur. Les cellules souches interagissent avec les différents composantes cellulaires de l’immunité acquise, innée et humorale pour limiter le développement d’une réaction immunitaire aberrante (Leblanc K. Exp Hematol 2003 (31) 890-896; Gotherstrom C. Am J Obstet Gynecol 2004 (190) 239-245. Cette interaction se fait par contact cellulaire ou par sécrétion de facteurs solubles (p.ex : IDO; LIF; HLA-G; PGE2; IL-6; NO; TGFb; IL10) qui induisent un contexte de tolérance immunitaire.
      • Stimulation du recrutement des cellules souches hôte

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    5. L’utilisation des cellules souches en clinique.

    Les cellules souches ont été appliquées dans de très nombreuses situations cliniques et en premier lieu celles pour lesquelles les traitements actuels sont insuffisants.
    En 2011, 226 essais cliniques sont enregistrés chez l’homme évaluant les cellules souches.

    Pour des raisons de simplicité règlementaires et logistique, les premiers essais utilisaient des produits non purifiés, permettant de prélever l’animal et le traiter dans le même temps opératoire. Ainsi initialement la moelle osseuse prélevée était réinjectée à l’état natif. Puis le prélèvement de moelle osseuse ou de tissu adipeux a été concentré avant injection.  Dans ces deux types de situations, différentes populations de cellules sont co-injectées avec les cellules souches, et certaines pourraient être responsable de certains effets indésirables comme la présence de zones minéralisées au lieu d’injection.

    1- Régénération du Cartilage

    – Régénération d’un ménisque dans un modèle caprin (Murphy JM. et al. Arthritis Rheum 48 (2003) 3464-3474)
    – Réparation du cartilage chez 41 patients (Wakitani S. J. Tissue Eng. Regen. Med. (2010))
    – Réparation du cartilage aussi efficace qu’une greffe de chondrocytes autologues beaucoup plus invasive. Nejadnik H. Am J. Sports Med 38 (2010) 1110-1116

    2- Régénération de l’Os

    – Fracture avec large perte de substance. 3 patients (Quarto R. N.Engl. J. Med 344 ( 2001) 385-386)
    – Fracture avec risque de non-union. 60 patients (Hernigou P. J Bone Joint Surg Am 87 (2005) -1430-1437).
    – Traitement de l’Osteogenesis Imperfecta chez 5 patients (Horwitz EM. Regenerative and Cell Therapy. vol 11 Springer. Berlin Heidelberg( 2005) p69-80)
    – Ostéonécrose avasculaire (Müller I. Leukemia 22 (2008) 2054-2061 et Hernigou P. J Bone Joint Surg Br 87 (2005) 896-902 et Yoshioka T. Int. Orthop 35 (2011) 823-829)

    3- Régénération du tendon.

    L’impact de cette atteinte sur la filière du cheval explique l’existence de nombreuses études cliniques.
    – Crovace A. Vet Res Comm 31 (suppl 1) 2007 281-283.
    – Guest DJ. Eq. Vet J. 40 (2008) 178-181.
    – Nixon AJ. Am J Vet Res (2008) 928-937
    Ces résultats extrêmement encourageant peuvent être améliorés.

    • Les produits utilisés sont très hétérogènes. La moelle osseuse totale contient des ostéoblastes matures qui pourraient être responsables de la formation de zones minéralisées après injection intra-tendineuse ou intra-cardiaque (Hashemi SM. Eur. Heart J. 29 (2008) 251-259)
    • La qualité des prélèvements n’est connue qu’à postériori du traitement et
    • Ces prélèvements ne permettent pas d’obtenir un nombre suffisant de cellules souches. Dans le cas des fractures, la qualité et la vitesse de la réparation osseuse est corrélée à la richesse en cellules souches (Hernigou P. J Bone Joint Surg Am 87 (2005) -1430-1437).

    Par conséquent des approches se sont développées basées sur l’isolement puis l’amplification des cellules souches.

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    6. Les cellules souches du cordon ombilical.

    En 2011, 33 essais cliniques utilisent les cellules souches mésenchymateuses d’origine ombilicale (source: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mesenchymal+AND+umbilical).
    L’utilisation de cellules souches néonatales permet d’accélérer la formation d’os dans un modèle chien de fracture / non union (Jang BJJJ. J Vet Sci 2008 (9) 387-393)

    • Cheval
      • Application dans la réparation cartilage (Fortier L. J Bone Joint Surg Am 2010 (92) 1927-1937
      • Tendinite SFDT expérimentale (Crovace A. Vet Res Commun 2010 (31) 281-283)
    • Concentré de tissus adipeux « point of care » dispositif
      • Tendinite expérimentale (Nixon 2007)
      • Ostéoarthritis
        • Modèle fragment endochondral => pas d’amélioration (Frisbie 2009)
    • Concentrés de cellules souches
      • Fortier, L.A., et al., Concentrated bone marrow aspirate improves full-thickness cartilage repair compared with microfracture in the equine model. J Bone Joint Surg Am. 2010. 92(10): p. 1927-37.
      • Yoshioka, T., et al., Concentrated autologous bone marrow aspirate transplantation treatment for corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoral head in systemic lupus erythematosus. Int Orthop, 2011. 35(6): p. 823-9

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    7. Les CSM n’ont pas le même potentiel biologique selon leur origine

    D’autres sources de cellules souches ont été identifiées (membrane synoviale et liquide synovial, tendon, sang périphérique) avec peu de données encore disponibles.

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    8. Le cordon ombilical est une source unique de cellules souches

    La jeunesse cellulaire, et l’immaturité immunologique associée aux cellules souches néonatales est un avantage majeur. Il a été mis à profit, dans le contexte des greffes de cellules souches hématopoïétiques permettant de reconstituer la moelle osseuse d’un patient atteint d’une maladie hématologique (lymphome, leucémie…) et traité par chimiothérapie ou radiothérapie aplasiante. Dans ce contexte, alors que les greffes de moelle osseuse à partir d’un donneur adulte étaient la norme, en France depuis 1996 les greffes de cellules souches à partir du sang de cordon sont devenues plus fréquentes. Cette évolution est liée à différents facteurs :

    • potentiel prolifératif supérieur, les cellules entrant en senescence après plusieurs divisions (Baxter M.A Stem Cells 22 (2004) 675-682)
    • potentiel de différenciation maintenu après culture et expansion ; ce n’est pas le cas des cellules souches adultes de la moelle osseuse (Stenderup K. Bone 33 (2003) 919-926 et Wagner W. Tissue Eng. B 16 (2010) 1981-1984)
    • immaturité immunologique permettant de greffer même en cas d’incompatibilité entre le receveur et le donneur.
    • disponibilité garantie du produit
    • contrôle qualité extensif du produit
    • simplicité logistique

    Le cordon ombilical apparaît comme la source de cellules souches la plus attractive même si la moelle osseuse semble la plus adaptée pour les applications osseuses.

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    9. En médecine vétérinaire et en particulier en équine, les données cliniques sont moins nombreuses et plus difficiles à obtenir et à interpréter.

    L’utilisation des cellules souches est une technique de pointe, coûteuse. Elle a été jusqu’à aujourd’hui réservée à des animaux ayant une valeur économique élevée, par exemple des chevaux athlètes. La contre-partie de ce contexte est que les données cliniques ne sont généralement pas contrôlées mais plutôt comparées à des données épidémiologiques.
    Par ailleurs, les cellules souches animales (équines, canines) sont moins faciles à caractériser du fait de l’absence de réactifs commerciaux spécifiques de l’espèce concernée.
    Enfin, la « protocolisation » du traitement clinique et l’observance des recommandations post traitement sont difficiles à maîtriser.
    Une revue complète sur l’utilisation des cellules souches en médecine régénérative équine est disponible : Veterinary Clinics of North America Equine Practice Vol 27 – issue 2

    10. Pourquoi Vetbiobank ne propose pas de produit à base de tissu adipeux ?

    La question se pose : vaut il mieux traiter avec des cellules médullaires ou des cellules adipeuses ?
    Sur la base de résultats scientifiques publiés, Vetbiobank a fait le choix de ne pas proposer de cellules adipeuses en dépit de leur facilité d’obtention.

    • Leur potentiel chondrogénique est inférieur à celui des cellules médullaires (Vidal, MA Vet Surg 2008;37(8):713-724)
    • Leur utilisation en injection intra-articulaire s’accompagne d’une augmentation de TNFa, une cytokine inflammatoire (Frisbie DD et al. Eq Vet J 2010;42(1):86-89)

    Avertissement : en situation autologue chez le cheval, les études cliniques publiées indiquant l’efficacité du traitement doivent être encore enrichies pour établir de façon définitive le niveau d’efficacité du traitement par rapport à un traitement de référence.

     

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